En 1542 la Corona española promulgó las Leyes Nuevas, ideadas por Bartolomé de las Casas en un esfuerzo por proteger a los indígenas; dichas leyes establecían la supresión de las encomiendas y de todo trabajo forzado de los indios. Se creó también el Virreinato del Perú y la Real Audiencia de Lima. Fue elegido como primer virrey del Perú Blasco Núñez Vela y como personal de la Audiencia limeña 4 oidores: Diego Vásquez de Cepeda, Juan Álvarez, Pedro Ortiz de Zárate y Juan Lissón de Tejada.
Cuando el Virrey Núñez Vela llegó al Perú, aplicó enérgicamente el cumplimiento de las Nuevas Leyes. Los encomenderos protestaron indignados y organizaron una rebelión, eligiendo como líder a Gonzalo Pizarro, por entonces rico encomendero en Charcas, y con antecedentes militares en la conquista del Tahuantinsuyo y las guerras civiles entre los conquistadores españoles.
El 28 de octubre de 1544, el ejército de Gonzalo Pizarro compuesto por 1200 hombres, entró a Lima; sin embargo, estando en alta mar, Núñez Vela fue liberado y desembarcó en Tumbes, pasando luego a Quito donde reunió un ejército con el que se dirigió al sur para reclamar sus derechos reales como virrey y gobernador de Perú. Luego de algunos movimientos, ambos bandos se enfrentaron el 18 de enero de 1546 en la batalla de Iñaquito, en el actual Ecuador. La superioridad numérica y militar del ejército de Pizarro aseguró su victoria, en la cual Blasco Núñez de Vela fue decapitado en el campo de batalla. Con ello, se inició la lucha entre las fuerzas de Gonzalo Pizarro y las fuerzas realistas por el control del Perú.
El rey nombró a Pedro de la Gasca como nuevo Gobernador, quien llegó al Perú en 1547. No traía ninguna fuerza armada; solo el poder real de otorgar una amnistía para aquellos que hubieran cometido traición a la Corona española y que quisieran sumarse a conformar un ejército realista. Proclamó también que suspendería las Leyes Nuevas, cuya imposición había originado que gran cantidad de encomenderos se sumaran al bando rebelde de Gonzalo Pizarro. De ese modo, pronto La Gasca formó un ejército propio y venció a Gonzalo Pizarro el 9 de abril de 1548 en la Batalla de Jaquijahuana en Anta, Cuzco, donde los últimos encomenderos se pasaron al bando de La Gasca. Gonzalo Pizarro y Francisco de Carbajal fueron ejecutados.
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